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造血干细胞归巢记:中国科研团队攻克世界级科学难题
2018年12月03日 17:50 来源:中国青年报

  造血干细胞归巢记

  先导细胞(玫红色)引导造血干细胞(红色)归巢进入血管微环境。

  刚刚过去的11月,42岁的中国科学院上海营养与健康研究院研究员、中国科学院大学博士生导师潘巍峻迎来其科研生涯的“高光”时刻——带领研究团队历时6年,破解了一个公认的世界级科学难题,在国际上首次揭秘新生造血干细胞在活动物体内的归巢全过程,登上国际学术期刊《自然》杂志。

  《自然》杂志高级编辑兼团队带头人Natalie Le Bot给出这样的评价:“他们的研究,史无前例地揭示了造血干细胞是如何在活动物体内实现归巢的。”中国科学院院士、中国科学院上海生命科学研究院院长李林则告诉记者,“这一由中国科学家独立完成的原创性成果,是细胞命运可塑性研究在活动物体的一项成功尝试,在生命科学研究领域具有广泛的借鉴意义。”

  令人惊讶的是,做出这一成果的科研团队,其平均年龄只有27.2岁。在11月举行的成果发布会上,潘巍峻公布了他事先算好的这一数字,并颇为自豪地晒出了团队合影,上面洋溢着笑容和朝气,“请大家看,这就是我和我的90后们!”

  在接受中国青年报·中青在线记者采访时,潘巍峻说,他的身边能够凝聚这样一批90后很让人欣慰,“学术研究本身是一种值得回味的历程,其本质是对未知世界怀有兴趣,即便百转千折,始终不失勇气、执着与冷静。而这些年轻人身上有这些特质。”

  共聚焦显微镜活体观察造血干细胞归巢。

  凤凰只有回到自己栖居的梧桐树,才能行使其使命

  走进潘巍峻位于上海营养与健康研究院的实验室,首先映入眼帘的是五颜六色的纸条,黄色纸条写着实验鱼的出生日期,红色纸条提示“多喂食”,白色纸条则写着实验数据,这些琳琅满目的记录之中,藏着一个和人们生活并不远的关键词:造血干细胞。

  所谓造血干细胞,是指血液系统中的“始祖细胞”,或者称为“万能细胞”。其神奇之处在于,造血干细胞具有自我更新能力,可以分化成为红细胞、白细胞、血小板等各个类型细胞,因此,被广泛应用于血液、免疫和肿瘤等疾病的治疗。

  中科院生物化学与细胞生物学研究所研究员、中国科学院大学博士生导师景乃禾告诉记者,造血干细胞是最早应用于临床治疗的一种干细胞。一个典型的例子就是白血病,这类疾病大部分原因归根溯源就是造血机能出现障碍,随着干细胞移植技术的不断发展,白血病有望不再是人人闻之色变的“血癌”。

  不过,这一切的前提是,造血干细胞的正确“归巢”。

  所谓“归巢”,是指造血干细胞在循环中游走,寻找其最适宜的微环境的过程,而只有寻找到自己的“家”,干细胞才能有效地发挥其功能。潘巍峻打了个比方,“就好像凤凰只有回到自己栖居的梧桐树,才能行使自己的使命与功能。”

  不过,有关造血干细胞如何归巢,科学上知之甚少。

  景乃禾说,骨髓移植通常会从供髓者中获取几千万个细胞,这其中,造血干细胞约有几百万个,而真正成功归巢的造血干细胞则更少,客观上造成了一定程度的细胞浪费。

  科研人员观察斑马鱼。

  换句话说,一旦理解了造血干细胞的“归巢”过程,就不再需要抽取如此众多的细胞,可大大提升骨髓移植效率。

  也因此,当复旦大学附属华山医院血液科副教授陈彤第一次听到造血干细胞归巢成果的消息,“非常惊喜”,她希望这项成果能尽快应用于临床,“先导细胞可以为造血干细胞归巢打开方便之门,这预示着今后可能在临床上大幅提高造血干细胞移植的成功率。”

  这也是为何潘巍峻团队要研究这一问题。

  如果只会紧跟热点,无非是重新证实别人的重要性

  目标已经明确:就是要摸清楚造血干细胞这只“凤凰”的“归巢”路线,以及其停留位置和时间的规律。

  这其中的难点在于,造血干细胞“回家”是一个时间、空间跨度都相当大的生命过程,已有的生物学研究系统,都难以做到在宏观和微观水平同时解析该过程。

  用潘巍峻的话说,显微镜只能解决“显微”的问题,但生物体的生命过程是个宏观现象,这一点又如何解决呢?

  “这就好比上海的人民广场堵车,并不是在人民广场上架两台摄像头就能解决的,而是要利用卫星等手段,对周边的交通状况进行连续监测,有了宏观数据后,再聚焦堵车的重点区域,研究对策。”潘巍峻打了个比方。

  他们决定先从研究方法上着手,摒弃传统的研究系统。

  潘巍峻和他的部分90后队员。

  这是一套全新的、可完整解析体内造血干细胞归巢全过程的研究体系,属于潘巍峻团队首创——采用可变色荧光蛋白,建立造血干细胞标记系统,在高分辨率共聚焦荧光显微镜下,可从宏观到微观,生动呈现出新生造血干细胞归巢全过程。

  “这很大胆,没有人这么做过。”29岁的博士生薛文志,是这项研究成果的共同第一作者,也是潘巍峻回国后招收的第一批博士研究生。在他出生的年代,科学界就已经对造血干细胞进行研究,并有过多次进展报道。最初他也和团队其他成员一起,沿用传统方法,反复尝试,但最终无果。

  事后他感慨道,“我们是站在巨人的肩膀上寻找一个新的突破口,逐步得出新的结论,建立自己的研究体系,是一个螺旋上升的过程。尽管,这个过程很是坎坷。”

  “走前人没走过的路,必须冒险,这在科学探索上无可避免。”在潘巍峻看来,倘若只做继承过去的课题或者只会紧跟学术热点,到最后无非是重新证实别人的重要性,缺少科学探索的意义。

  在早些年,潘巍峻的研究方向偏重细胞信号转导的分子机制,后期才涉猎遗传学和血管生物学研究,他自谦对于造血干细胞是个“门外汉”,“但也许就是‘初生牛犊不怕虎’,从一开始,我们就勾画要有一个宏观的研究视野,这正是和一些国外实验室‘从局部来推测整体’理念的最大不同。”

  他告诉记者,在探索未知的过程中,虽然会遭遇困难,但只要科学问题方向没问题,也符合社会伦理,借助一定的研究资源和条件,就有机会去发现新事物。

  “这是一个需要勇气且很有意思的过程。”潘巍峻说。

  等待已久的成果呈现在面前,就像追了很久的女孩突然说她也喜欢你

  斑马鱼,是潘巍峻团队选择的实验对象——一种脊椎动物,其神经系统、心脏、肾脏以及主要造血组织,都和人类十分相似,而且,其胚胎全身透明便于观察。潘巍峻率领科研团队,把斑马鱼尾部造血组织中造血干细胞停留的时间和空间规律解析了出来。

  最终,这支团队发现了造血干细胞归巢停留具有“热点区域”,“造血干细胞从诞生的那一刻起,就具有归巢能力,而且归巢之后很活跃,忙着分化增殖,顾不上在‘家’休息。”

  令人惊喜的是,他们还意外地发现了一种全新的微环境细胞,并将其命名为“先导细胞”——就像去兰心大戏院看戏,先要买票,如果去晚了,查票员会先验票,打着电筒引导你到座位后再离开。先导细胞就像这个查票员。

  有人将这些成果,形容为对造血干细胞“回家”之路的高清“直播”。但为了这场“直播”大戏,科研人员搭建舞台、训练演员历时6年,背后是对造血干细胞停留位置和时间的大量统计、计算、分析,以及数不清的日日夜夜。

  正如Natalie Le Bot所说,“完成这项出色的工作依赖于对基础研究的长期投入。”

  最初,潘巍峻并不确定“路究竟在何方”,有时也怀疑“自己是否胆子太大了”:那是2014年,团队遇到用什么成像手段来解析归巢过程的问题,这需要大量对照和重复实验。

  这一做,就是一年半的时间。

  回忆起那段时光,薛文志说,“太难熬了,甚至想放弃!”由于建立成像系统时,没有考虑到光毒性,实验结果大多是一些假象,他们总觉得有些什么不对劲,挣扎了三四个月,最后决定改进实验条件。

  直到2015年,才开始出现转机。科研团队第一次在活体内观察到了造血干细胞的行为,眼前的景象“非常生动”。

  薛文志记得,当时整个团队为之振奋。仔细研究后,他们很快发现,最新的景象和传统文献里的描述“大不一样”,这让他们更加欣喜。

  “当等待已久的成果呈现在你面前,就像是追了很久的女孩子,你向她告白时,惊喜地听到,她也喜欢你,这是很有成就感和幸福感的瞬间。”在接受中国青年报·中青在线记者采访时,薛文志给出这样一个比喻。

  接下来又是3年的实验,反复验证。2017年年末,潘巍峻团队向《自然》杂志投了论文,从投稿到接收仅用了6个月。

  “这样的知遇,只有中国才有”

  不同于人们对90后的某些刻板印象,潘巍峻对团队里这些年轻人的评价是“特别能吃苦,超级拼”。

  干细胞一个小小的“回家”行为,异常复杂,科研人员通过仪器设备所看到的,既有真正的“回家”,也有假象的“路过”。90后团队去伪存真,总结出一个规律,即只有那些停留30分钟以上的,才能称其为“回家”或者“归巢”。

  这就需要长时间持续地观察。实验赶进度时,潘巍峻和他的3位博士生即此次论文的3位共同第一作者李丹彤、薛文志和李美“三班倒”:有人负责白天,有人负责从深夜盯到凌晨,有人则从凌晨爬起来负责盯到太阳晒到头顶,“每天只睡4到6个小时,就连走路也在全速开动脑筋”。

  “要保护他们对科研的兴趣,还有热情,在此基础上建立信心,最终坚定攻克问题的信念。”潘巍峻告诉记者,正如“先导细胞”一样,导师也有“导”之义——不是代替学生完成每一件事,而是用正确的方式引导他们去独立思考,团结协作,敢于为科研献身。

  颇为有趣的是,潘巍峻将这些年始终不言放弃的科学研究历程,也称之为一种“归巢”。

  他的科研经历始自上世纪90年代,在华东理工大学完成本科阶段学习后,1999年进入中科院上海生化细胞所学习,2005年起留学美国,先后在耶鲁大学和美国国立卫生研究院从事博士后工作。2012年,时隔7年他再次回到中科院。

  至今,潘巍峻都很怀念,2012年年初回国的那段日子。那时,他经常为这样一个问题辗转反侧:如果科学研究要做30年,在起点处,应该做什么?

  那一年,他才36岁。

  他把目标锁定在“造血干细胞归巢”这项研究上。回国后,他的实验室刚起步就得到了支持。不仅如此,在他带领90后团队的背后,还有一支资深的科学顾问。

  潘巍峻向记者反复提到一句话,“这样的知遇,只有中国才有。”他说,科研其实是无数个普通日夜的积累,科研人员要做的是沉下心来,在不断地摸索中前行。而这,需要一个好的科研环境。

  他感慨道,人的命运、行为、使命,与细胞常常有着异曲同工之妙,每进入一处新的环境,就会接触到很多人、很多事、很多机会、很多知识与信息,并逐渐感受到自己的使命,最终找到特定的位置施展才能——这就像体内的造血干细胞类群定向分化,最终形成行使特定功能的成熟细胞,实现人生的“归巢”。

  潘巍峻自认为幸运的是,他最终完成“归巢”所在地,是生他养他的祖国。

  本文图片由中国科学院上海营养与健康研究院、中国科学院科技摄影联盟提供

  中国青年报·中青在线记者 邱晨辉 来源:中国青年报

编辑:孙婷婷